Связь уровней лабораторных показателей сердечного поражения и металлопротеиназ с развитием антрациклин-индуцированной кардиотоксичности у пациентов со злокачественными новообразованиями молочной железы через 12 месяцев после окончания химиотерапии

   Цель. Оценить уровни сердечных биомаркеров и металлопротеиназ (ММР) в плазме крови у пациентов со злокачественными новообразованиями молочной железы через 12 месяцев после окончания химиотерапии (ХТ) доксорубицином; определить взаимосвязь изменения их уровней с возникновением ранней кардиотоксичности (КТ) при наличии артериальной гипертензии (АГ) и назначении кардиотропной терапии (КТТ).

   Материалы и методы. В исследовании участвовали пациенты с подтвержденным диагнозом – рак молочной железы. До и через 12 месяцев после окончания ХТ определены уровни ММР и кардиомаркеров плазмы крови иммуноферментным методом.

   Результаты. Выявлено статистически значимое увеличение уровня сердечных тропонинов (TnI hs, TnT) и снижение уровня маркера сердечной недостаточности N-концевого промозгового натрийуретического пептида NT-pro-BNP в подгруппах КТ+ и КТ- через 12 месяцев после окончания ХТ доксорубицином. Различия между КТ+ и КТ- определены только для TnI hs (2,8 раза, p = 0,011). В подгруппе КТТ+ не выявлено статистически значимых отличий между уровнями исследуемых показателей у КТ+ и КТ-. Выявленные без учета КТТ различия сохранились в подгруппе пациентов КТТ-. Уровень TnI hs у пациентов КТ+ и КТТ+ был ниже (медиана 6,7 пг/мл) по сравнению с КТ+ и КТТ- (медиана 16,8 пг/мл). Наблюдали рост уровня ММР-2 и снижение ММР-9 и ММР-3 у пациентов в подгруппах КТ+ и КТ-. Медиана значений уровня ММР-3 в подгруппе КТ+ была статистически значимо ниже таковой в подгруппе КТ- на 16,6 % (р = 0,021). В КТТ+ не было выявлено статистически значимых различий между уровнем ММР в КТ+ и КТ-, но при КТТ- в подгруппах КТ+ и КТ- статистически значимо отличался уровень ММР-3. Отсутствовала взаимосвязь между уровнем ММР и АГ до начала ХТ.

   Заключение. Увеличение уровня TnI hs и снижение уровня ММР-3 в плазме крови через 12 месяцев после окончания ХТ обладает потенциалом для выявления ранних признаков КТ. Показатели чувствительности и специфичности увеличиваются в группах пациентов, не получающих КТТ. Не выявлена связь между наличием АГ, уровнем биохимических показателей и КТ.

1. Global Anthracyclines Market – Industry Trends and Forecast to 2030 [electronic resource]. Available from: https://www.databridgemarketresearch.com/reports/global-anthracyclines-market.

2. Marwick T.H. Global Longitudinal Strain Monitoring to Guide Cardioprotective Medications During Anthracycline Treatment. Curr Oncol Rep, 2022, vol. 24(6), pp. 687-694. doi: 10.1007/s11912-022-01242-y.

3. Lyon A.R., López-Fernández T., Couch L.S., et al. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS): Developed by the task force on cardio-oncology of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J, 2022, vol. 43(41), pp. 4229-4361. doi: 10.1093/eurheartj/ehac244.

4. Plana J.C., Galderisi M., Barac A., et al. Expert consensus for multimodality imaging evaluation of adult patients during and after cancer therapy: a report from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. J Am Soc Echocardiogr, 2014, vol. 27(9), pp. 911-939. doi: 10.1016/j.echo.2014.07.012.

5. Curigliano G., Lenihan D., Fradley M., et al.; ESMO Guidelines Committee. Management of cardiac disease in cancer patients throughout oncological treatment: ESMO consensus recommendations. Ann Oncol, 2020, vol. 31(2), pp. 171-190. doi: 10.1016/j.annonc.2019.10.023.

6. Vitsenya M.V., Ageev F.T., Gilyarov M.Yu., et al. Prakticheskie rekomendatsii po korrektsii kardiovaskulyarnoi toksichnosti protivoopukholevoi lekarstvennoi terapii. Malignant Tumoursis, 2019, vol. 9(3S2), pp. 609-627. doi: 10.18027/2224-5057-2019-9-3s2-609-627 (in Russian).

7. Zhou X., Weng Y., Jiang T., et al. Influencing factors of anthracycline-induced subclinical cardiotoxicity in acute leukemia patients. BMC Cancer, 2023, vol. 23(1), pp. 976. doi: 10.1186/s12885-023-11060-5.

8. Kananchuk N., Petrova E., Balysh E., et al. Cardiotoxicity of anticancer treatment of breast cancer: association with brain natriuretic peptide and nitric oxide levels. Cardiology in Belarus, 2021, vol. 13(1), pp. 92-102. doi: 10.34883/PI.2021.13.1.008 (in Russian).

9. Joolharzadeh P., Rodriguez M., Zaghlol R., et al. Recent Advances in Serum Biomarkers for Risk Stratification and Patient Management in Cardio-Oncology. Curr Cardiol Rep, 2023, vol. 25(3), pp. 133-146. doi: 10.1007/s11886-022-01834-x.

10. Tan L.L., Lyon A.R. Role of Biomarkers in Prediction of Cardiotoxicity During Cancer Treatment. Curr Treat Options Cardiovasc Med, 2018, vol. 20(7), pp. 55. doi: 10.1007/s11936-018-0641-z.

11. Kozhukhov S., Dovganych N., Yarynkina O., et al. Cardio-Oncology: Heart Failure and Left Ventricular Dysfunction in Cancer Patients – Diagnosis, Treatment and Prognosis. Cardiology in Belarus, 2021, vol. 13(5), pp. 793-814. doi: 10.34883/PI.2021.13.5.013 (in Russian).

12. Pareek N., Cevallos J., Moliner P., et al. Activity and outcomes of a cardio-oncology service in the United Kingdom-a five-year experience. Eur J Heart Fail, 2018, vol. 20(1), pp. 1721-1731. doi: 10.1002/ejhf.1292.

13. Teplyakov A.T., Shilov S.N., Grakova E.V., et al. Prognostic value of matrix metalloproteinases in patients with anthracycline-induced heart failure. Complex Issues Cardiovasc Dis, 2022, vol. 11(3), pp. 72-83. doi: 10.17802/2306-1278-2022-11-3-72-83 (in Russian).

14. Podyacheva E., Shmakova T., Kushnareva E., et al. Modeling Doxorubicin-Induced Cardiomyopathy with Fibrotic Myocardial Damage in Wistar Rats. Cardiol Res, 2022, vol. 13(6), pp. 339-356. doi: 10.14740/cr1416.

15. Nezami Z., Holm H., Ohlsson M., et al. The impact of myocardial fibrosis biomarkers in a heart failure population with atrial fibrillation-The HARVEST-Malmö study. Front Cardiovasc Med, 2022, vol. 9, pp. 982871. doi: 10.3389/fcvm.2022.982871.

16. Shu J., Gu Y., Jin L., et al. Matrix metalloproteinase 3 regulates angiotensin II-induced myocardial fibrosis cell viability, migration and apoptosis. Mol Med Rep, 2021, vol. 23(2), pp. 151. doi: 10.3892/mmr.2020.11790.

17. McDonagh T., Metra M. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Rus J Cardiol, 2023, vol. 28(1), pp. 5168. doi: 10.15829/1560-4071-2023-5168 (in Russian).

18. Petrova E., Popel A., Shishko O., et al. Dyslipidemia and Atherosclerosis of Precerebral Arteries in Asymptomatic Patients with Subclinical Hypothyroidism. Cardiology in Belarus, 2023, vol. 15(3), pp. 333-343. doi: 10.34883/PI.2023.15.3.004 (in Russian).

19. Akildzhonov F.R., Buziashvili Ju.I., Stilidi I.S., et al. Biomarkers in patients after chemotherapy. Medical alphabet, 2021? Vol. 19, pp. 49-53. doi: 10.33667/2078-5631-2021-19-49-53.

20. Teplyakov A.T., Shilov S.N., Popova A.A., et al. The prognostic value of the NT-proBNP biomarkers and Fas ligand in assessing the risk of cardiotoxicity of anthracycline chemotherapy. Cardiovasc Ther Prevention, 2019, vol. 18(1), pp. 127-133. doi: 10.15829/1728-8800-2019-1-127-133. (in Russian).

21. Dean M., Kim M.J., Dimauro S., et al. Cardiac and noncardiac biomarkers in patients undergoing anthracycline chemotherapy - a prospective analysis. Cardiooncology, 2023, vol. 9(1), pp. 23. doi: 10.1186/s40959-023-00174-1.

22. Serrano J.M, Mata R., González I., et al. Early and late onset cardiotoxicity following anthracycline-based chemotherapy in breast cancer patients: Incidence and predictors. Int J Cardiol, 2023, vol. 382, pp. 52-59. doi: 10.1016/j.ijcard.2023.04.026.

23. Levina V.D., Poltavskaya M.G., Chomakhidze P.Sh., et al. High-sensitivity troponin I as a predictor of left ventricular dysfunction in the use of cardiotoxic anticancer agents for breast cancer in patients with predominantly low and moderate risk of cardiotoxicity. Rus J Cardiol, 2022, vol. 27(11), pp. 5210. doi: 10.15829/1560-4071-2022-5210 (in Russian).

24. Poklepovic A., Qu Y., Dickinson M., et al. Randomized study of doxorubicin-based chemotherapy regimens, with and without sildenafil, with analysis of intermediate cardiac markers. Cardiooncology, 2018, vol. 4, pp. 7. doi: 10.1186/s40959-018-0033-2.

25. Hammarsten O., Wernbom M., Mills N.L., et al. How is cardiac troponin released from cardiomyocytes? Eur Heart J Acute Cardiovasc Care, 2022, vol. 11(9), pp. 718-720. doi: 10.1093/ehjacc/zuac091.

26. Chaulin A.M., Duplyakov D.V. Statins and highly sensitive cardiac troponins: cardiotoxicity or cross-reactivity? Rational Pharmacother Cardiol, 2023, vol. 19(2), pp. 209-216. doi: 10.20996/1819-6446-2023-04-01 (in Russian).

27. Rabinovich-Nikitin I., Love M., Kirshenbaum L.A. Inhibition of MMP prevents doxorubicin-induced cardiotoxicity by attenuating cardiac intracellular and extracellular matrix remodelling. Cardiovasc Res, 2021, vol. 117(1), pp. 11-12. doi: 10.1093/cvr/cvaa198.

28. Grakova E.V., Kopeva K.V., Teplyakov A.T., et al. Extracellular matrix remodeling in anthracycline-induced cardiotoxicity: What place on the pedestal? Int J Cardiol, 2022, vol. 346. doi: 10.1016/j.ijcard.2022.01.013.