Эффективность и безопасность деламанид-содержащих режимов у пациентов с лекарственно устойчивым туберкулезом и коморбидной сердечно-сосудистой патологией

Цель. Изучить эффективность лечения деламанид-содержащими режимами у пациентов с туберкулезом c множественной и широкой лекарственной устойчивостью и коморбидной сердечно-сосудистой патологией, оценить в данной группе пациентов частоту, структуру, степень тяжести нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы.
Материалы и методы. В исследование включены 125 взрослых пациентов с туберкулезом с множественной и широкой лекарственной устойчивостью, начавших лечение деламанид-содержащими режимами с июля 2016 г. по февраль 2018 г. в Республиканском научно-практическом центре пульмонологии и фтизиатрии и шести областных противотуберку- лезных учреждениях. В основную группу вошли пациенты с множественной и широкой лекарственной устойчивостью и коморбидной сердечно-сосудистой патологией, диагностированной до начала противотуберкулезного лечения (N = 46). В контрольную группу вошли пациенты с множественной и широкой лекарственной устойчивостью без сопутствующей сердечно-сосудистой патологии (N = 79). Формулировка и кодирование диагноза (основного заболевания и коморбидных заболеваний (состояний)) соответствовало Международной классификации болезней (МКБ) 10-го пересмотра. Нежелательные явления классифицировались согласно международному словарю MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities). Степень тяжести нежелательных явлений классификация CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events). Определение серьезности нежелательных явлений проводилось в соответствии дефиниций ICH (The international Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use), исходы лечения – согласно клиническому руководству и рекомендациям ВОЗ. Материалом для исследования служили данные медицинской документации пациентов, регистра «Туберкулез». Конверсия культуры мокроты определялась как получение двух последовательных отрицательных результатов исследования. Исходы лечения были классифицированы как успешные и неуспешные. Для анализа нежелательных явлений рассматривали каждое событие как единицу анализа как в совокупности всех нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы, так и в группах пациентов. Проверка статистических гипотез проводилась при критическом уровне значимости p = 0.05, т.е. различие считалось статистически значимым, если p < 0.05.
Результаты. Эффективность лечения деламанид-содержащими режимами в группе пациентов с коморбидной сердечно-сосудистой патологией составила 88.0%, конверсия мокроты через 6 месяцев лечения (абациллирование по посеву) наблюдалась у 93.0% пациентов данной группы, при сравнении не было выявлено статистической разницы в эффективности лечения (p = 0.785) пациентов основной группы и группы сравнения. При анализе отдаленных результатов только у одного пациента с коморбидной сердечно-сосудистой патологией (3.0%) наблюдался рецидив туберкулеза в сроке более, чем через один год после успешного лечения.
У 78.0% пациентов основной группы исследования (с коморбидной сердечно-сосудистой патологией) и 70.0% группы сравнения в процессе лечения возникали нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы. Наиболее частым нежелательным явлением в обеих группах было удлинение интервала QTcF и регистрировалось у 37.0% пациентов с коморбидной сердеч- но-сосудистой патологией и у 42.0% пациентов без сердечно-сосудистой патологии (p = 0.597). Своевременная коррекция и тщательный мониторинг нежелательных явлений позволили избежать развития жизнеугрожающих состояний в обеих группах пациентов. В связи с этим не было зарегистрировано отмены противотуберкулезных препаратов из-за нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы, в том числе, из-за удлинения интервала QTcF.
Наибольшая частота сердечно-сосудистых нежелательных явлений была выявлена в течение первого месяца лечения пациентов, далее, на протяжении лечения она снижалась, что может косвенно указывать на отсутствие накопительного кардиотоксического эффекта деламанид-содержащих режимов лечения.
Выводы. Лечение деламанид-содержащими режимами взрослых пациентов с туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью и коморбидной сердечно-сосудистой патологией было эффективным и имело в целом благоприятный профиль сердечно-сосудистой безопасности, сопоставимый с результатами группы сравнения. Несмотря на большое количество нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы, последние были управляемы на программном уровне (преобладали в начальные сроки лечения, имели легкую, среднюю или умеренную степень тяжести, подвергались купированию), что позволило завершить противотуберкулезное лечение деламанид-содержащими режимами.

1. World Health Organization. Global tuberculosis report 2021 [electronic resource]. Geneva: WHO, 2021. 232 p. Available at: https://www.who.int/publications/i/item/9789240037021.(accessed 07.09.2022).

2. Halleux C.M., Falzon D., Merle C., Jaramillo E., Mirzayev F., Olliaro P., Weyer K. The world health organization global aDSM database: generating evidence on the safety of new treatment regimens for drug-resistant tuberculosis. Eur Respir J, 2018, vol. 51(3), pp. 1701643. doi: 10.1183/13993003.01643-2017.

3. World Health Organization. Consolidated guidelines on drug-resistant tuberculosis treatment [electronic resource]. Geneva: WHO, 2019. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK539517/. (accessed 21.08.2022).

4. Klimuk D., Skrahina A., Dziusmikeyeva M., Dankova A., Tyshko M., Ilyasova E., Akulov V., Skrahin A. Structure of the pool of patients with tuberculosison symptomatic treatment in the Republic of Belarus. Recept, 2020, vol. 23, no. 5, pp. 709-713. (in Russian).

5. World Health Organization. Position statement on the use of delamanid for mul- tidrug-resistant tuberculosis [electronic resource]. Geneva: WHO, 2018. Available at: https://www.who.int/tb/publications/2018/WHOPositionStatement-DelamanidUse.pdf?ua=1.

6. von Groote-Bidlingmaier F., Patientia R., Sanchez E., Balanag Jr V., Ticona E., Segura P., Cadena E., et al. Efficacy and safety of delamanid in combination with an opti- mised background regimen for treatment of multidrug-resistant tuberculosis: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel group phase 3 trial. Lancet Respir Med, 2019, vol. 7(3), pp. 249-259. doi: 10.1016/S2213-2600(18)30426-0.

7. Pontali E., Sotgiu G., Tiberi S., Tadolini M., Visca D., D’Ambrosio L., Centis R., Spanevello A., Migliori G.B. Combined treatment of drug-resistant tuberculosis with bedaquiline and delamanid: a systematic review. Eur Respir J, 2018, vol. 52(1), pp. 1800934. doi: 10.1183/13993003.00934-2018.

8. Viktorova I.A., Bagisheva N.V., Moiseyeva M.V., Mordyk A.V., Aroyan A.R., Filipenko G.V., Samsonov K.Yu., Stativka E.A. Treatment for ischemic heart disease in patients with tuberculosis and chronic obstructive pulmonary disease. Rus. med. zhurnal, 2021, vol. 29, no. 1, pp. 10-16. (in Russian).

9. Ibragimova M.R., Bagisheva N.V., Ibragimova A.R. Cardiopulmonary comorbidity: effects of cardiovascular diseases on the course of chronic obstructive pulmonary disease and newly diagnosed tuberculosis. Sibirskij med. zhurnal (g. Tomsk), 2017, vol. 32, no. 1, pp. 70-73. (in Russian).

10. World Health Organization. Consolidated guidelines on drug-resistant tuberculosis treatment [electronic resource]. Geneva: WHO, 2019. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih. gov/books/NBK539517/. (accessed 21.08.2021).

11. Ferlazzo G., Mohr E., Laxmeshwar C., Hewison C., Hughes J., Jonckheere S., Khachatryan N., De Avezedo V., Egazaryan L., Shroufi A., Kalon S., Cox H., Furin J., Isaakidis P. Early safety and efficacy of the combination of bedaquiline and delamanid for the treatment of patients with drug-resistant tuberculosis in Armenia, India, and South Africa: a retrospective cohort study. Lancet Infect Dis, 2018, vol. 18(5), pp. 536-544. doi: 10.1016/S1473-3099(18)30100-2.

12. Borisov S., Danila E., Maryandyshev A., Dalcolmo M., Miliauskas S., Kuksa L., Manga S., Skrahina A., Diktanas S., Codecasa L.R., et al. Surveillance of adverse events in the treatment of drug-resistant tuberculosis: first global report. Eur Respir J, 2019, vol. 54(6), pp. 1901522. doi: 10.1183/13993003.01522-2019.

13. Harausz E., Cox H., Rich M., et al. QTc prolongation and treat- ment of multidrug-resistant tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis, 2015 vol. 19, pp. 385-391.

14. Szumowsk J.D., Lynch J.B. Profile of delamanid for the treat- ment of multidrug-resistant tuberculosis. Drug Des Devel Ther, 2015, vol. 9, pp. 677-682.

15. Gupta R., Geiter LJ, Hafkin J, et al. Delamanid and QT prolon- gation in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis. Tuberc Lung Dis, 2015, vol. 19, pp. 1261-1262.

16. Diagnosis and treatment of patients with tuberculosis (adults, children): clinical protocol. 2019. (in Russian).

17. Medical dictionary for regulatory activities (MedDRA) [electronic resource]. 2019. Available at: https://www.meddra.org/. (accessed: 23.11.2019).

18. US Department of Health and Human Services, National Institutes of Health, National Cancer Institute. Common terminology criteria for adverse events (CTCAE) version 5.0. [electronic resource] 2017. Available at: https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_appli- cations/docs/CTCAE_v5_Quick_Reference_8.5x11.pdf

19. International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) [electronic resource]. Available at: https:// www.ema.europa.eu.